Najstarsze wzmianki dotyczące winnicy pochodzą z XII wieku. 18 maja 1152 roku wino z tej posiadłości, ówcześnie znane jako La Mothe-Cantenac zostało podane na weselu Eleonory Akwitańskiej i Henryka II Plantagenet (od 1154 roku króla Anglii). Przez kolejne trzy stulecia posiadłość przeszła w ręce rodzin: Noailhan, Mayrac, Ségur, Salignac, de la Vergne, Escodeca de Boisse. Od 1575 roku przez kolejne pięć pokoleń jej właścicielem była rodzina Essenault, która zmieniła nazwę na „Issan”, stąd też nazwa Château d’Issan. W 1855 roku podczas słynnej klasyfikacji win bordoskich zyskała status Grand Cru Classé.

Obecnie winnica zarządzana jest przez dwóch właścicieli Emmanuela Cruse oraz Jacky Lorenzetti. Sama posiadłość i jej winnice położone są w samym sercu Margaux.